实体瘤脑转移：开展疗效评估

基于对这些常见挑战的认识
凯理斯提出如下建议：

1. 将脑部影像采集标准化
2. 避免随访时间点的采样偏倚
3. 将评估方式标准化并管理阅片人的表现
4. 在评估疗效时采用独立的阅片模式
5. 确定合适的受试者群体
6. 遵循脑转移疗效评估标准
7. 遵循躯体影像学疗效评估标准
8. 发挥神经肿瘤医师作用

1. 将脑部影像采集标准化

CT 扫描在检测脑转移方面的灵敏度低于 MRI，因此在临床试验中，当需要确定脑转移疗效时，强烈建议进行脑部 MRI。

Calyx 建议脑部MRI 的采集均需满足以下标准：

序列：增强前后 3D T1w、2D T2 和/或 2D FLAIR 及 DWI
增强前后 T1w 的层厚小于等于3 mm（首选 1.5 mm）
各访视的选层保持定位一致
确保造影剂穿透进入大脑中，即在采集增强后 T1w 序列之前有足够的延迟时间

2. 避免随访时间点的采样偏倚

RANO 的文章指出：“CNS 病灶最初应按方案规定的 6-12 周间隔进行 MRI 再评估，但可能存在需要更长（或更短）间隔的特定情况。对于长时间保持病情稳定的患者，可能适于采用更长的扫描间隔。”

目前，许多研究方案要求进行基线脑部影像学检查，后续根据临床指征决定是否进行脑部影像学检查。这种方法导致了对计划外和不定期影像学检查的依赖，而出现临床指征才进行脑部检查通常意味着已经发生了疾病进展。ODAC 一直在警告申办方，对于以无进展生存期 (Progression-free Survival, PFS)为 终点的躯体转移瘤的试验，如果影像学检查的时间点选择不一致，从统计学角度上可能会受到质疑。基于此，以PFS为终点的脑转移瘤的试验如果影像学检查的时间点不一致，也难免受类似的质疑尤其是脑部MRI检查并不会增加辐射暴露的情况下。

3. 将评估方式标准化并管理阅片人的表现

尽管文献中明确定义了 RANO 脑转移标准，但评估标准的应用可能因研究中心而异。因此，中心阅片在评估标准化以及为实现临床试验终点提供无偏倚的盲态数据方面发挥着重要作用。为此，Calyx 采用了多种策略来提高独立阅片人的表现：

尽可能减少参与阅片人数量
让神经放射科医生根据 CNS 特定评估标准进行脑部 MRI 和/或 CT 的阅片工作
让接受过躯体放射学专科培训的放射科医生进行躯体影像读片工作
为选定的阅片人提供严格的培训并在模拟训练中达到阅片共识
为阅片人在阅片过程中参考规则和比较不同时间点的影像方面提供便利
监控阅片人的表现，以确保其遵循标准，并根据需要采取纠正/预防措施

4. 在评估疗效时采用独立的阅片模式

如果系统治疗试验中缺乏关于 CNS 评估的前瞻性计划，会对收集一致数据以支持 CNS 特定的终点构成严重挑战。此外，针对躯体制定的标准不能满足 CNS 评估的需求。因此，Calyx 建议：

– 对于脑部和躯体疗效的读片应分别根据指定的评估标准进行，并将结果分别记录在各自的病例报告表 (CRF) 中。肿瘤科医师，或最好是神经肿瘤科医生，可以将两名放射科医师的评估结果与任何可用的临床信息结合起来，并在第三份 CRF 中提供总体患者状态的评估。

或者也可以设定相应的程序利用躯体和 CNS 疗效评估自动化导出总体的评估。

1. > 如果CNS 转移的疗效和PFS数据是某一申报试验的主要终点，则申办方应考虑对其 CNS 评估进行“双重阅片+仲裁”的模式（即同一影像由两位阅片人阅片，若结果一致则可直接作为最终结果，若不一致则触发仲裁，仲裁人需选择其中一位阅片人的结果作为最终结果）[CH1] 。如果不是，可以采用单人阅片。
2. > 如果患者层面的总体 PFS 或疗效是某一申报试验的主要终点，则建议对躯体评估进行“双重阅片+仲裁”的模式。

– 如果需要对 CNS 影像的试验入选资格进行审查，以便入组或分层，则最好将该患者的所有后续访视点的影像分配给同一名神经放射科医生，以确保阅片人的一致性。

5. 确定合适的受试者群体

Calyx 已进行了大量脑转移影像学研究。研究方案通常都有如下特定要求之一：

– 筛选时无脑转移，
– 筛选时无活动性脑转移，
– 筛选时有可测量的脑转移，或
– 尽管进行了局部治疗，但筛选时脑转移仍在进展中。

有关脑转移的分层通常由研究中心进行。然而，我们在近期一项研究中发现，所有在临床上被认为没有脑部病灶的筛选患者中，有大约 20% 经脑部影像学检查证实实际上存在脑转移。因此，在近期研究中，Calyx 一直把脑部影像纳入入组合格性检查的阅片，并告知研究中心在后续访视点中是否需要进行脑部影像学检查。

为了尽量减少关于脑转移的入组错误，需要做好准备工作，包括培训研究者和研究协调员，使其了解根据研究方案设定需要进行哪种类型的影像学检查以及是否需要将扫描结果发送给 盲态独立阅片中心（Blinded Independent Central Review, BICR）进行阅片。采集并解读入组特定临床试验前的影像通常具有挑战性。但是，如果确定既往进展是确定入组合格性的标准之一，则筛选期之前的CNS影像也必须收集并阅片，比如在放疗计划或既往诊断检查扫的CNS影像。可能还需要收集临床信息（例如既往局部治疗信息）以确定入选资格。如果需要，可使用方案特定的“基线临床信息”表格列出所有既往放疗或局部干预的详细信息。

例如，如果入选资格要求患者有可测量病灶且允许有既往局部治疗，则 Calyx 建议，病灶的最长直径必须至少为 10 mm 且符合以下任一标准，方可视为可测量病灶：

– 新发脑转移
– 有脑转移，但既往未接受过任何局部治疗
– 如果患者接受过脑转移的局部治疗：

1. 则治疗后的已有病灶必须出现进展（最长直径增加 20%）
2. 或必须有至少一个可测量的脑部病灶未接受过局部治疗

6. 遵循脑转移疗效评估标准

靶病灶的选择和测量

包括所有未被选为靶病灶的可测量病灶
病灶长轴 ＜ 10 mm 或短轴 ＜ 5 mm
可以造影增强，也可以不增强
病灶边界不清晰
脑部多个病灶可以集中在一起进行评估
颅骨和头皮病灶将由躯体放射科医生而非神经放射科医生进行评估
非靶病灶的数量无限制

病灶随访评估

靶病灶的选择和测量

– 测量所有靶病灶
– 继续测量病灶，即使病灶尺寸 ＜ 10 mm。如果病灶可见但太小而无法测量，则应使用默认值 5 mm
– 计算 SOD
– 计算较最小 SOD（包括基线在内的任何时间点的最小 SOD）的增幅%
– 计算较基线 SOD 的降幅%
– 如果病灶在后续某一影像学检查的时间点分裂形成数个离散病灶，则将分别计算并报告每个病灶的最长直径
– 如果原本分散的几个靶病灶合并（无分离平面），则计算并记录合并病灶的最长直径作为一个原始靶病灶的记录，而将其他靶病灶填为 0 mm 测量值并记录相关备注。

根据以下标准确定靶病灶总体疗效：

– 完全缓解 (CR)：所有病灶均消失且整个脑部可评价。当所有靶病灶均未显示任何钆增强但完全坏死时，也可认为是 CR
– 部分缓解 (PR)：SOD 较基线的降幅 ≥ 30%
– 疾病稳定 (SD)：病灶生长不足以达到 PD 标准，疗效也不足以达到 PR 标准
– 疾病进展 (PD)：SOD 较最低值的增幅 ≥ 20%，SOD 较最低值的绝对增幅至少为 5 mm，伴或不伴神经系统症状恶化
– 不可评价 (NE)：影像不完整或影像模态改变，导致无法进行精确测量

非靶病灶评估（个体非靶病灶或非靶病灶组）

– CR: 所有病灶均消失且整个脑部可评价。当所有非靶病灶均未显示任何钆增强但完全坏死时，也可认为是CR
– 非 CR/非 PD：病灶持续存在
– PD: 病灶生长足以确定非靶病灶的明确进展，伴或不伴神经系统症状恶化
– NE: 影像不完整或因其他原因而导致无法进行病灶评估

根据以下标准确定非靶病灶总体疗效：

– CR: 所有病灶均消失且所有病灶均可评价。当所有非靶病灶均未显示任何钆增强但完全坏死时，也可认为是CR
– 非 CR/非 PD不符合上述任何标准（非 PD、非 NE、非 CR）
– PD: 任何个体非靶病灶（或组）达到了 PD
– NE: 任何病灶都不可评价，且无病灶达到了 PD

新发病灶

不明确的病灶

– 影像学上新出现但无法确定是恶性的病灶，或可能存在的新病灶，但太小、太不清晰难以确定或是潜在伪影

– 不明确的新发病灶在当前访视点不会触发 PD。如果不明确的病灶在后续访视点变得清晰（例如，由于生长），则进展时间会追溯到首次识别该病灶的时间点

– 不明确的新病灶无法得出 CR 的总体评估

明确的病灶

– 被认为是新发的恶性病灶，其存在无论大小，都无法归因于扫描技术或结果差异

– 明确的新发病灶会触发 PD

特殊情况

– 如果新发显著水肿具有肿块效应且与转移或软脑膜疾病相对应，则会被视为新发病灶，并将触发 PD

– 在基线时未经扫描和记录的区域检出的病灶被视为明确的新发病灶，并将触发 PD

复发的病灶

– 如果既往时间点的总体疗效不是 CR：

1. > 则重新测量病灶，并将数值添加到 SOD 中。如果 SOD 增幅 ＞ 20%，实际 SOD 增幅 ≥ 5 mm，且存在至少 1 个任意大小的其他靶病灶，则将触发 PD

– 如果既往时间点的总体疗效为 CR：

1. 任何靶病灶的再次出现都被视为明确的新发病灶，并将触发 PD

– 任何明确且重新出现的非靶病灶都将触发 PD

– 出血不是非靶病灶，也不是新发病灶

访视点层面的总体评估

访视点层面的总体评估将根据靶病灶、非靶病灶和新发病灶评估推导得出。临床数据可由神经放射科医生或神经肿瘤科医生填入图 X 概述的总体评估中。

7. 遵循躯体影像学疗效评估标准

基于对实体瘤 CNS 转移的关注，Calyx 建议，除 CNS 影像学 eCRF 外，还应由独立阅片人使用一份单独的 eCRF 报告躯体影像学评估。

进行读片的放射科医生应与进行 CNS 影像读片的神经放射科医生分开，最好是接受过躯体成像高级培训且具有 RECIST 1.1 或疾病特定适用标准使用经验的阅片人。除颅内 CNS 以外的头颈部影像将包含在躯体影像的阅片中。

8. 发挥神经肿瘤医师作用

在 CNS 和躯体影像读片后，（神经）肿瘤科医生可以：

– 审核神经放射科医生在阅CNS影像时填写的CRF
– 审核躯体影像科医生在阅躯体影像时填写的CRF
– 审核临床数据
– 评价治疗相关体征和症状
– 评价肿瘤相关体征和症状
– 填写一份单独的 CRF

结论

与涉及肿瘤测量的任何其他标准一样，若要在临床实践和临床试验中对治疗疗效进行准确且可重现的评估，关键在于要有肿瘤影像学经验丰富的放射科医生（此处为神经放射科医生）的参与。疗效评估不仅需要精确的测量肿瘤大小，还需要深入了解脑内疾病表现的细微差别和复杂性以及潜在的癌症疗法。

Calyx 的目标是通过与研究中心密切合作，尽可能获取最佳影像，进行中心化的阅片，而我们的阅片人已接受关于预先定义的分析规则的严格培训，从而为试验申办方降低影像学数据的变异度。