概述

临床试验中,在需要应用医学影像来评估新疗法的安全性和有效性时,申办方便会面临诸多挑战,而如果开发的疗法针对的是罕见病时,上述挑战则会变得愈加突出。鉴于医学影像可作为非侵入性方法来评估治疗反应,因此可在相关临床试验中发挥重要作用。

大多数罕见病临床试验均采取多中心模式,且往往需要在多个国家和地区开展,以便充分招募患者,即便 I 期和 II 期临床试验亦是如此。但对于临床研究方案的协调、生物标记物的选择、伦理审查、中心 IRB 批准、赔偿、临床服务的组织、标准治疗和文化多样性,多地区临床试验的模式却会构成挑战。

另外,大多数罕见病会影响全身多个系统。罕见病患者同时患有心血管、神经和呼吸等系统的症状和/或基础疾病的情况并不罕见。因此,申办方选择的影像学合作伙伴便需要在各个治疗领域都拥有广泛的专业知识,并充分了解每种罕见病和身体系统常用的影像模态。

此外,由于现实生活中患有某种罕见病的人并不多,因此寻找患者并确保对方积极参与临床试验就至关重要。试验申办方也无法承担因影像过程未正确进行(即要求病人重复扫描等)或影像分析不可靠,而导致患者退出研究的风险。

对于罕见病疾病机制的生物基础,我们在认知方面已经取得了重大进展,而正是凭借创新实验室的应用,分析和影像技术,结合治疗罕见病患者的科学家和医生的专业知识和辛勤工作,这些成绩的取得才会成为可能。

因此在设计和执行罕见疾病临床试验时,毫无疑问需要借助上述科学家和医生的专业知识。

综合这些和其他众多考量因素,临床试验申办方需要有一家兼具强大且成熟流程,拥有丰富经验,并具备广泛而深入的科学专业知识的影像供应商,以在罕见病治疗的临床开发中有效和可靠地使用医学影像。

案例研究 - HOCM

背景介绍

肥厚型心肌病(HCM) 是美国最常见的遗传性心脏病,估计发病率为1/500。HCM 是一种慢性、渐进性疾病,随着时间的推移,会导致组织重塑,其组织学特征是肌细胞肥大和错乱、微血管重塑和纤维化。HCM有两种类型,即梗阻性 HCM(oHCM 或 HOCM)和非梗阻性 HCM,两者通过左心室流出道(LVOT) 是否存在梗阻来区分。

HOCM的影像

在评估心脏结构和功能、是否存在LVOT梗阻和严重程度,以及组织特征时,可采用不同的影像模态。经胸超声心动图和心脏MRI(CMR)目前仍是 HOCM 诊断和临床治疗的首选影像模态。在临床试验中,超声心动图和 CMR 可用于支持患者资格标准和疗效终点。

超声心动图

超声心动图是一种无创影像学模态,具有较高的诊断准确性,并被认为是最常用的影像学检查之一,能够针对HOCM 的主要特征提供宝贵信息。回声心动图普及程度广,且价格相对经济,这使得它成为在临床试验的多个研究中心收集影像数据的优选方案。回声心动图可针对HOCM 患者的心脏结构和功能提供优异的洞察,如左心室 (LV) 心肌厚度、左心室射血分数 (LVEF) 变化,以及 LVOT 峰值压力梯度。

心脏MRI

CMR 对于评估疾病严重程度和描述 HOCM 的形态和功能病理特征具有突出价值。

标准电影显示模式的CMR 影像能够可靠地评估心脏结构和功能,如左心室或左心房(LA) 容积、左心室壁厚度。先进的 CMR 技术可在细胞水平上对HOCM 引起的病理变化进行定量评估。晚期钆(Gd) 增强 (LGE) 影像可用于量化心肌纤维化的质量。CMR方法(如 T1 和 T2 图谱)可显示与HOCM 有关的心肌损伤,且无需使用造影剂。使用 Gd 造影剂的 T1 图谱可用于测量细胞外体积分数,该分数会因细胞肥大而升高。

研究的实施

凯理斯医学影像曾负责为一项III 期临床试验提供支持,该试验的申办方希望评估一种针对有症状HOCM 的新疗法。相关临床试验涵盖15 个研究中心,有超过 130 名受试者参加筛选,最终 81名受试者入组。在支持HOCM 临床试验的资格和疗效评估方面,研究同时采用了超声心动图和CMR。

超声心动图是筛选患者,满足研究的主要和次要终点,以及支持剂量滴定的首选模态。影像方案包括在静止状态和瓦氏动作下获得的回声影像,这使得影像采集变得复杂。为确保所有传入的影像数据的协调性,凯理斯医学影像团队与研究中心密切合作,为超声医师就影像采集和患者准备进行了全方位的培训。

所有的回声影像在采集后,都交由接受过研究影像分析方案培训的独立阅片人(心脏病专家)进行分析。为确保以标准化方式进行独立阅片,凯理斯研究团队会在整个研究过程中监测阅片人的表现,确保所有阅片人都遵守审查评估标准,并将阅片人之间的差异性保持在可接受的水平。在正式出具报告之前,凯理斯团队还会检查产生的所有数据是否准确和完整。

CMR支持了试验的次要和探索性终点,并被用于评估心脏结构和功能、心肌纤维化和细胞外体积分数。这些 CMR 评估需要一个复杂的 CMR 采集方案,其中包括标准化的和新的 CMR 影像序列。凯理斯为此研究制定了定制化的影像采集方案。鉴于采集方案的高度复杂性,为最大限度提高所有参与研究中心CMR 影像的一致性和质量,凯理斯的科学和医学团队与每个研究中心密切合作,针对性地优化该研究中心扫描设备的CMR 方案,并详细审查各个 CMR 序列的质量。

由于临床试验包括不同类型的CMR 评估,且所有评估都需放置轮廓线,我们特别简化了工作流程,以优化阅片人的阅片时间,并尽量减少阅片人方面的变化。为确保CMR 数据审查的准确性,凯理斯确定并招募了该领域的专家作为阅片人/心脏病专家,对阅片人开展全面的评估标准培训,并持续监测阅片人的表现。

成果

针对超声心动图和CMR,我们顺利完成了对研究中心的资格认证和所有基线影像设定。研究中心启动/资格认证过程之所以能够取得成功,完全离不开凯理斯对参与研究中心的测试转移进行了严格的影像质量检查,以及投入了大量精力开展研究中心沟通和查询管理。

凯理斯医学影像成功地支持完成所有受试者的招募,并在短时间内利用超声心动图对特定的影像学纳入/排除标准进行了独立验证。在撰写本文时,申办方已经完成了患者入组,并对凯理斯在及时提供独立分析结果方面的专业知识和努力给予了高度认可。申办方将继续借助凯理斯医学影像进行图像采集和审查,以支持该研究顺利达到主要疗效终点。

凯理斯在罕见病领域的经验

下载

Calyx 如何克服临床试验中心脏超声的挑战?

 

Calyx如何应对心脏MRI挑战?

 

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